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BLood:二甲双胍可治疗镰刀型细胞病!

2018-06-12MedSci网
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核心提示:本研究表明FOXO3是γ-球蛋白表达的正性调控因子,二甲双胍或许可用于治疗SCD。

  中心点:

  人类原代红系祖细胞的功能研究提示FOXO3可调控γ-球蛋白合成。

  用二甲双胍处理人类原代红系祖细胞可部分以FOXO3依赖性方式增加其胎儿血红蛋白的合成。

  摘要:

  诱导红细胞合成胎儿血红蛋白(HbF,α2γ2)可通过减少镰刀型血红蛋白(HbS,α2βs2)的浓度抑制其聚合,从而改善镰刀型细胞病(SCD)的病理生理。羟基脲(HU),是FDA唯一批准用于SCD的药物,部分作用是诱导HbF,但并不是完全有效,提示我们需要开发治疗SCD的新疗法。

  对SCD患者携带的稀有遗传突变进行全基因组测序分析提示,FOXO3可能是RBC HbF的候选调控基因。研究人员通过在诱导向红系分化的正常的人类CD34+造血干/祖细胞(HSPCs)中进行功能丧失性和功能获得性研究验证上述测序结果。

  沉默FOXO3基因可降低有核红细胞的γ-球蛋白的RNA水平和HbF水平,而过表达FOXO3可造成相反的效应。次外,用二甲双胍(FDA批准的可增强非红系细胞的FOXO3活性)处理原代CD34+来源的红系细胞可导致剂量相关的、FOXO3依赖性的HbF蛋白百分比和HbF免疫印染细胞(F-细胞)分数增加。用羟基脲和二甲双胍联合处理可额外诱导HbF合成,逆转单用羟基脲处理所引起的红系成熟阻滞。用二甲双胍诱导红系前体细胞合成HbF,依赖于FOXO3的表达,而且不影响BCL11A、MYB或KLF1的表达。

  总而言之,本研究表明FOXO3是γ-球蛋白表达的正性调控因子,二甲双胍或许可用于治疗SCD。

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